论点丨肿瘤微环境促进肿瘤生长的“秘密”
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癌症治疗就像是
拿着棍子打狗
赶尽狗身上的虱子
像植物生长需要营养丰富的土壤和水源一样，肿瘤周围的组织、免疫细胞、血管和细胞外基质共同形成的“肿瘤微环境”也“帮助”肿瘤更快地进行增殖和“侵略”。缺少土壤和水源，植物就会枯死，那么如果抑制肿瘤微环境，是不是也可以阻止肿瘤的生长呢？
Part 1
奇点网（2017.01.23）
就像植物生长需要营养丰富的土壤和水源一样，肿瘤周围的组织、免疫细胞、血管和细胞外基质共同形成的“肿瘤微环境”也“帮助”肿瘤更快地进行增殖和“侵略”。缺少土壤和水源，植物就会枯死，那么如果抑制肿瘤微环境，是不是也可以阻止肿瘤的生长呢？
肿瘤微环境
索尔克研究所的研究人员也有此想法，他们通过体外模拟发现了肿瘤是如何与其微环境相互作用，达到快速生长的目的的。不仅如此，他们还发现，抑制微环境中的信号通路，就可以抑制肿瘤的生长。这些研究成果发表在了《美国国家科学院院刊》上[1]。
研究选用的是胰腺癌模型，胰腺癌的难治程度是“有目共睹”的，五年生存率仅有5%左右。研究的通讯作者，索尔克研究所基因表达实验室的主任Ronald Evans说，化疗和免疫疗法对胰腺癌都不是十分有效，因此需要研究人员开发新的途径去治疗。
Ronald Evans（左一）和他的研究团队
人体内有一类细胞叫做基质细胞，它们可以构成器官内的结缔组织，起到支持和提供营养的作用。在过去的研究中，科学家们发现，肿瘤微环境中的基质细胞既可以发出支持肿瘤生长的信号，也可以发出抑制肿瘤生长的信号[2]，于是，Evans教授和他的团队希望能够明确地揭示出癌细胞是如何利用支持性信号来帮助自己生长的。
荧光成像图，绿色为癌细胞，红色为基质细胞
为了这个目标，研究人员们构建了一个三维培养体系，他们可以在这其中培养人类的胰腺肿瘤细胞，观察在有基质细胞信号和缺少基质细胞信号的条件下，肿瘤细胞如何生长、发生怎样的变化。经过对比分析，研究人员发现在有基质细胞信号存在的条件下，胰腺肿瘤细胞的代谢速度变快了，而且代谢物的组成水平发生了变化。涉及代谢过程的基因中，基质细胞信号诱导DNA上的组蛋白“乙酰化”，有2个基因的表达量因此增加。
这是怎么回事呢？首先，在细胞核中，组蛋白能够与DNA结合。其次，“组蛋白乙酰化”是一种表观遗传学修饰，乙酰基就好像是一个“标签”被“贴到”了组蛋白上，而这个“标签”决定了DNA在转录的时候对对应转录区域进行识别并转录，进而完成基因的表达。所以，当有“额外的”组蛋白乙酰化后，DNA进行了“额外的”转录，基因的表达量也就增加了。因此，研究人员想到，如果通过抑制剂来抑制这个过程，是不是就可以解决基因表达量增加和代谢变快的问题呢？根据过去的研究，他们选择了一种叫做JQ1的抑制剂，它的作用是阻止标签发挥作用，让这些DNA不能进行“额外的”转录，它的表达量也就不会因此而增加了[3]。
DNA与组蛋白结合的三视图
果然，当JQ1加入培养体系后，即使有基质细胞信号的存在，2个基因的表达量也没有出现之前一样的升高情况，代谢速度也恢复了正常。为了进一步证实JQ1在体内是否也有效果，研究人员在胰腺癌小鼠中也进行了实验。经过14天的治疗，小鼠体内胰腺肿瘤的增长显著减慢，在实验结束后，研究人员发现胰腺癌小鼠的胰腺重量比治疗前降低了。
接下来，研究人员希望能够更加深入地研究肿瘤微环境中是否还有其他途径能够支持肿瘤的生长，以及怎样的剂量范围既能够抑制甚至减小肿瘤还能够保证安全性。总之，这个研究为科学家在攻克肿瘤的道路上，又提供了一种新的可能性。
参考文献：
[1] Sherman M H, Ruth T Y, Tseng T W, et al. Stromal cues regulate the pancreatic cancer epigenome and metabolome[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017: 201620164.
[2] Rhim AD, et al. (2014) Stromal elements act to restrain, rather than support, pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 25(6):735–747
[3] Jostes S, Nettersheim D, Fellermeyer M, et al. The bromodomain inhibitor JQ1 triggers growth arrest and apoptosis in testicular germ cell tumours in vitro and in vivo[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2016.
Part 2
肿瘤微环境那些事
解螺旋（2015.6.23）
肿瘤不管是良性还是恶性，本质上都表现为细胞失去控制而疯狂增殖。张牙舞爪的肿瘤君侵犯邻近正常的组织并通过血液、淋巴管和体腔等转移到身体其他部位，而转移往往是临床上绝大多数肿瘤患者的致死因素。
早在 1889 年 , 英国医生Stephen Paget就 提出了“种子与土壤”假说，该假说认为肿瘤的生长与转移并不是偶然事件，肿瘤细胞（种子）在靶器官的生长浸润，除了决定于肿瘤细胞本身的恶性增殖能力以外，一些特定的靶器官因为能提供适合肿瘤细胞生长的微环境 （土壤），也在肿瘤的浸润和转移过程中发挥了重要的作用。
该假说为肿瘤微环境概念的提出奠定了基础。 作为 “种子与土壤” 假说的扩展 , Paget 准确地预测到作为 “ 种子” 的肿瘤细胞如果能够定居于适合其生长的“土壤”， 即远端组织器官， 肿瘤细胞必须与它周围的影响因子起协同作用。因为许多特定器官定位转移不能单纯通过解剖学或者血液流体力学来解释。在大量临床实践中观察到，胃肠道肿瘤有向双侧卵巢转移的倾向，而卵巢癌发生转移时有半数以上有肝转移。作为转移倾向比较高的黑色素瘤，不同来源的肿瘤细胞有着特定的继发脏器，比如来源于皮肤的黑色素瘤转移灶90%以上定位于肺脏，而眼脉络膜黑色素瘤，原发肿瘤切除后，患者发生转移无一例外是肝脏，即使手术过后20年发生转移也遵循这个规律。转移癌多发生于肺、骨、肝、脑等脏器，而少发于心、脾、皮肤、肾、以及肌肉等，这些“特殊亲和”的现象值得我们进一步探索研究。
肿瘤微环境是肿瘤在其发生过程中所处的内环境，这是一个非常复杂且处于动态变化的综合系统——不同部位的肿瘤具有不同的微环境，相同部位的肿瘤在不同时间其微环境也有所不同。肿瘤微环境主要由基底膜、毛细血管、基质细胞以及细胞外基质组成，基质细胞主要包括成纤维细胞、免疫和炎性细胞、间充质干细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、神经细胞、内皮细胞、上皮细胞、胶质细胞等，细胞外基质则主要包括细胞因子、趋化因子、纤维蛋白、胶原、蛋白聚糖、小分子化合物以及金属基质蛋白酶等。
正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细胞活性，决定细胞的增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关相关分子的表达和分泌。而肿瘤细胞发生恶变以及转移，则必须打破这样一个平衡状态，需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境。肿瘤君为了拉拢基质细胞，可谓威逼利诱无所不用其极——要么跟着我混，有肉吃，要么死。很多基质细胞一开始呢，当然是不愿意的，比如人体自身的免疫系统，一定是想尽办法杀灭肿瘤，然而在抵抗的过程中，防线渐渐失守，所谓识时务者为“俊杰“，很多基质细胞都拜倒在了肿瘤君的石榴裙下，转而产生大量的生长因子和趋化因子，以及基质降解酶等，来促进肿瘤君的增殖和迁移。
肿瘤转移的步骤主要包括：
（1）原发癌生长；
（2）肿瘤血管形成；
（3）肿瘤细胞脱落并穿过基底膜侵入基质；
（4）进入血管、淋巴管等脉管系统并形成癌栓；
（5）从脉管系统进入继发组织或者器官定位生长；
（6）当转移癌灶直径超过1~2mm时，新生毛细血管形成，转移癌继续扩散。
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